NövényvédőszerA betegségeket terjesztő ízeltlábúak rezisztenciája, amely fontos a mezőgazdaság, az állatorvostudomány és a közegészségügy számára, komoly veszélyt jelent a globális vektor-ellenőrzési programokra. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a vérszívó ízeltlábú vektorok magas halálozási arányt mutatnak, ha 4-hidroxifenilpiruvát-dioxigenáz (HPPD, a tirozin metabolikus útvonal második enzime) inhibitorokat tartalmazó vért fogyasztanak. Ez a tanulmány a β-triketon herbicidekben található HPPD-gátlók hatékonyságát vizsgálta három fő szúnyogvektor-faj ellen, beleértve azokat is, amelyek hagyományos betegségeket, például maláriát, újonnan megjelenő fertőző betegségeket, például dengue-lázat és Zika-vírust, valamint újonnan megjelenő vírusfenyegetéseket, például oropuche-vírust és ursutu-vírust terjesztenek.Ezek a fajok piretroidokra érzékeny és piretroidokra rezisztens szúnyogokat is magukban foglaltak.
Csak a nitizidon (a mezotrion, a szulfadiazin vagy a tiametoxam nem) mutatott jelentős szúnyogirtó aktivitást, amikor a vérszívó szúnyogok érintkezésbe kerültek a kezelt felületekkel. Nem találtak szignifikáns különbséget a nitizidonnal szembeni érzékenységben az inszekticidre érzékeny Anopheles gambiae szúnyogok és a többszörös rezisztenciamechanizmussal rendelkező szúnyogtörzsek között. A vegyület mindhárom vizsgált szúnyogfajjal szemben következetes hatékonyságot mutatott, ami széles spektrumú aktivitást jelez a főbb betegségvektorokkal szemben.
Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a nitizidon egy újszerű hatásmechanizmussal rendelkezik, amely eltér a Rovarirtószer-Rezisztencia Akcióbizottság (IRAC) meglévő osztályozásaitól, és a véremésztési folyamatot célozza meg. A nitizidon hatékonysága a rezisztens törzsekkel szemben, valamint a meglévő vektor-ellenőrzési intézkedésekkel, például a kezelt szúnyoghálókkal és a beltéri rovarirtó permetezéssel való integrációjának lehetősége ideális jelöltté teszi a malária, a dengue-láz, a Zika-vírusfertőzés és más újonnan megjelenő vírusos betegségek megelőzési és ellenőrzési stratégiáinak kiterjesztésére.
Érdekes módon az Egészségügyi Világszervezet (WHO) standard biotesztjei csak cukorral etetett szúnyogokat használnak a vérszívó szúnyogok számára nem halálos rovarirtó szerek megkülönböztető koncentrációinak tesztelésére.[38] Ez rávilágít arra, hogy fontos figyelembe venni a vérszívó és nem vérszívó szúnyogok közötti hatékony dózisok lehetséges különbségeit, amelyek befolyásolhatják a reziduális hatékonyságot és a rezisztencia kialakulását. Bár a megkülönböztető dózisokat (DD-ket) jellemzően a vérszívó szúnyogok LD99-értékei alapján határozzák meg, a rovarok fiziológiájában mutatkozó különbségek befolyásolhatják érzékenységüket, ezért a csak vérszívó szúnyogok vizsgálata nem feltétlenül tükrözi teljes mértékben a rezisztenciaszintek tartományát.
Ez a tanulmány három szúnyogfaj – Anopheles gambiae, Aedes aegypti és Culex quinquefasciatus – hatékonyságát vizsgálta egy vérszívó tesztben, amely a szúnyog falra való leszállását szimulálja, és célpontként szolgál a beltéri, hosszú hatású rovarirtó szerekkel (IRS) történő kezeléshez. Minden nőstény szúnyog elpusztult a nitizidonnal bevont felületekkel való érintkezéskor, de más HPPD β-triketon inhibitorokkal nem. A HPPD-gátlók szúnyoglábak általi felvételének kihasználása ígéretes stratégiát jelent a rovarirtó szerekkel szembeni rezisztencia leküzdésére és a vektorok elleni védekezés javítására. Ez a tanulmány alátámasztja a nitizidon további kutatásának és fejlesztésének szükségességét a beltéri, hosszú hatású rovarirtó szerekkel történő kezelésben, a meglévő rovarirtó permetszerek alternatívájaként.
Három módszert hasonlítottak össze a nitizidon külsőleges rovarirtó szerként való hatékonyságának felmérésére. Elemezték a helyi alkalmazást, a rovarlábon történő alkalmazást és a palackos alkalmazást alkalmazó tesztek közötti különbségeket, valamint az alkalmazás módját, a rovarirtó szer kijuttatásának módját és az expozíciós időt.
Azonban a New Orleans és a Mukhza között a legmagasabb dózisnál tapasztalt halálozási aránybeli különbség ellenére 24 óra elteltével minden más koncentráció hatékonyabb volt New Orleansban (érzékeny), mint Mukhzában (rezisztens).
Az innovatív vektorszabályozási stratégiák feltárása érdekében az új rovarölő vegyületek felfedezésének egyik ígéretes megközelítése a kutatás kiterjesztése az idegrendszer és a méregtelenítő gének hagyományos célpontjain túlra, a rovarok vérszívó mechanizmusaira is. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a nitizidon mérgező a vérszívó rovarok általi lenyelés után, vagy helyi alkalmazást (oldószer használatával) követően az epidermális felszívódás után.
Több kimutatási módszerből származó adatok integrálása javíthatja a rovarirtó szerek hatékonyságának értékelésének megbízhatóságát. Meg kell azonban jegyezni, hogy a három vizsgált módszer közül a helyi alkalmazás a legkevésbé reprezentatív a valós terepi körülményekre. A rovarirtó szerek vizes oldattal történő közvetlen alkalmazása a szúnyogok mellkasára nem utánozza az Anopheles gambiae sl. tipikus expozícióját [47], bár hozzávetőleges jelzést adhat az Anopheles egy adott vegyülettel szembeni érzékenységéről. Bár mind az üveglapos, mind a palackos módszer lábkontaktuson keresztül méri a bioaktivitást, eredményeik nem összehasonlíthatók közvetlenül. Az expozíciós idő és a felületi lefedettség közötti különbségek jelentősen befolyásolhatják az egyes kimutatási módszerekkel megfigyelt mortalitást; ezért a megfelelő kimutatási módszer kiválasztása kritikus fontosságú a rovarirtó szerek hatékonyságának pontos felméréséhez.
A maradék hatású rovarirtó (RIA) permetezés a szúnyogok táplálkozás utáni nyugalmi viselkedését használja ki, aminek következtében a kezelt felületekkel érintkezve lenyelik a rovarirtó szereket. A rovarirtó szer lebomlása, a nem megfelelő permetezési lefedettség és a kezelt felületek kezelése (pl. falak mosása a kezelés után) jelentősen csökkentheti a RIA hatékonyságát. Ezek a problémák két nehézséghez vezetnek: (1) a szúnyogok túlélhetik a nem halálos dózisoknak való kitettséget; és (2) bár a rezisztenciát elsősorban a letális szelekció vezérli, a szubletális dózisoknak való ismételt kitettség elősegítheti a rezisztencia kialakulását azáltal, hogy lehetővé teszi egyes rezisztens egyedek túlélését és a csökkent fogékonysággal járó allélok fenntartását [54]. Mivel vérrel táplálkozó szúnyogokat használtunk az ipari szabványnak megfelelő cukorral táplálkozó szúnyogok helyett, a korábban publikált adatokkal való közvetlen összehasonlítás nem volt lehetséges. A nitizidon diszkrimináns dózisának (DD) és dózis-válasz görbe alakjának összehasonlítása más vegyületek adataival [47] azonban biztató. A diszkrimináns dózis egy fix expozíciós időt és az üvegcsére felvitt rovarirtó szer mennyiségét kombinálja, az adszorbeált vegyület mennyisége pedig a mancson ténylegesen eltöltött érintkezési időtől függ. Ezen eredmények alapján a nitizidon hatékonyabb, mint a tiametoxám, a spinozad, a mefenoxám és a dinotefurán [47], így ideális jelöltként szolgálhat új beltéri rovarirtó készítményekhez, amelyek további optimalizálást igényelnek. A dózis-válasz görbe meredekségét figyelembe véve (amelyet az LC95 és LC50 meredekségek kiszámításával közelítettünk a 3. ábrán), a nitizidon mutatta a legmeredekebb görbét, ami a magas hatékonyságát jelzi. Ez összhangban van a nitizidon korábbi vérben történő etetési vizsgálataival és egy másik kétszárnyú vektoron, a cecelégyen (Glossina morsitans morsitans) végzett helyi tesztekkel [26]. Röviden teszteltük a nitizidon hatékonyságát (üveglapteszttel) úgy, hogy Kissou szúnyogokat (S1A. ábra) vagy New Orleans-i szúnyogokat (S1B. ábra) etetés előtt nitizidonnak tettünk ki. A nitizidon a lábakon is hatásos maradt, szimulálva azt a forgatókönyvet, hogy a szúnyogok egy nitizidonnal kezelt falra landolnak etetés előtt, ami további vizsgálatokat igényel. A nitizidon (és más HPPD-gátlók) hatékonysága a lábakon fokozható adjuvánsokkal, például repce-metil-észterrel (RME) kombinálva, ahogyan azt más rovarirtó szerek esetében is leírták [44, 55]. Az RME *Gnaphalium affine*-ra gyakorolt hatásának etetés előtti tesztelésével (S2. ábra) azt tapasztaltuk, hogy 5 mg/m² koncentrációban az RME-hez hasonló adjuvánsokkal való kombináció jelentősen növelte a szúnyogok halálozását.
Érdekes a szúnyogölő hatás kinetikája a nitizidon hatóanyagú, formulázatlan változatánál különböző rezisztens törzsekben. A VK7 2014 törzs lassabb mortalitása a megvastagodott epidermisznek, a csökkent vérfogyasztásnak vagy a felgyorsult véremésztésnek tudható be – ezeket a tényezőket nem vizsgáltuk. A nitizidon alacsony toxicitást mutatott a rezisztens Culex muheza szúnyogtörzzsel szemben, ami további vizsgálatok szükségességére utal magasabb koncentrációk (25-125 mg/m²) mellett. Továbbá, a Culex-hez hasonlóan az Aedes szúnyogok is kevésbé érzékenyek a nitizidonra, mint az Anopheles, ami a két faj közötti fiziológiai különbségekre utalhat a vérfogyasztás és az emésztési sebesség tekintetében [27]. Ezek a különbségek rávilágítanak a fajspecifikus jellemzők megértésének fontosságára a vérrel aktiválódó rovarirtó szerek értékelésekor. Vérfüggő és késleltetett hatása ellenére a nitizidon gyakorlati értékkel bírhat, mivel már a szúnyogok petéinek lerakása előtt hathat, vagy csökkentheti azok általános termékenységét. Egyedülálló hatásmechanizmusának köszönhetően, amely a tirozin lebontási útvonalát célozza meg a 4-hidroxifenilpiruvát-dioxigenáz (HPPD) gátlásával, a nitizidon ígéretesnek tűnik egy átfogó vektor-ellenőrzési stratégia részeként. Azonban figyelembe kell venni a célhely mutációi vagy anyagcsere-adaptációk miatt kialakuló gyógyszerrezisztencia kialakulásának lehetőségét, és jelenleg további kutatások folynak ezen mechanizmusok feltárására.
Eredményeink azt mutatják, hogy a nitizidon lábkontaktus útján pusztítja el a vérszívó szúnyogokat, ezt a mechanizmust nem figyelték meg a mezotrion, a szulfadiazin és a tiametoxám esetében. Ez az ölő hatás nem tesz különbséget a más rovarirtó osztályokra, például a piretroidokra, szerves kloridokra és a potenciális karbamátokra érzékeny vagy erősen rezisztens szúnyogtörzsek között. Továbbá a nitizidon epidermális felszívódási hatékonysága nem korlátozódik az Anopheles fajokra; ezt megerősíti a Culex pipiens pallens és az Aedes aegypti elleni hatékonysága is. Adataink alátámasztják a nitizidon felszívódásának optimalizálására irányuló további kutatások szükségességét, például kémiai úton fokozva az epidermális felszívódást vagy adjuvánsok alkalmazásával. Egyedülálló hatásmechanizmusának köszönhetően a nitizidon hatékonyan használja ki a nőstény szúnyogok vérszívó viselkedését. Ez ideális jelöltté teszi az innovatív beltéri rovarirtó permetekhez és szúnyoghálókhoz, amelyek hosszan tartó rovarölő hatást fejtenek ki, különösen azokon a területeken, ahol a hagyományos szúnyogirtási módszereket a piretroidrezisztencia gyors terjedése gyengíti.
Közzététel ideje: 2025. dec. 23.